Un tassello importante della storia del Mar Rosso è rappresentato dalla vicenda connessa col collegamento delle sue acque a quelle del Mediterraneo. Il primo a comprendere la fondamentale importanza di questa connessione fu il faraone Nekao II (609 – 594 a. C.) che progettò il cosiddetto "Canale dei Faraoni", una via d'acqua che avrebbe dovuto sfruttare il Wadi Tumilat nel Delta e mettere in comunicazioni il Nilo, a sud della foce, e il Mar Rosso.
L'opera, colossale per l'epoca, non poté tuttavia essere portata a termine e sembra che lo stesso Nekao, a un certo punto, si sia risolto a cercare un'alternativa, incaricando navigatori fenici ad individuare un'altra via di collegamento; questi riuscirono nell'impresa, compiendo a quanto pare la prima circumnavigazione dell'Africa.
Il progetto di Nekao venne ripreso da Dario I (522-486 d.C.) che completò i lavori realizzando il primo collegamento storico tra Mar Rosso e Mediterraneo, cui mantenne il nome di Canale dei Faraoni. Il canale subì nei secoli successivi parziali modifiche, che ne spostarono il punto di sbocco sul Nilo: una prima volta sotto Tolomeo II, nel III secolo A. C.; quindi in epoca romana, sotto Traiano, che nell'anno 106 d.C., fece realizzare l'Amnis Traianus, utilizzato per ben settecento anni; infine all'epoca della conquista degli Arabi che attuarono un collegamento noto come "Canale dei Principi della Fede".
L'interesse dei Tolomei per il Mar Rosso fu grande. Il già citato Tolomeo II, oltre a intervenire sul canale, fondò la città costiera di Berenice, non lontano da Ras Banas, nell'attuale Egitto meridionale, cui fece seguito quella di Berenice Epi Dire, sulla costa Eritrea (la sua esatta localizzazione non è mai stata scoperta, anche se si ritiene che sorgesse non lontano dall'attuale Djbouti); queste due fondazioni diedero un grande impulso allo sfruttamento del Mar Rosso come via di comunicazione. Il porto di Berenice divenne ben presto un importante centro commerciale, situato al termine di una rotta carovaniera che collegava l'interno dell'Egitto, e precisamente la città di Qift (o Coptos) sul Nilo, alla costa e ai traffici del Mar Rosso. Traffici che a quell'epoca erano già piuttosto sviluppati soprattutto per quanto riguarda il commercio della mirra e dell'incenso, provenienti dalle zone costiere del sud dell'Arabia e dalle coste settentrionali del Corno d'Africa. Queste resine aromatiche, ottenute da arbusti, erano considerate preziose in tutto il mondo civile non solo per il profumo sprigionato quando venivano bruciate, ma anche per l'alto valore rituale che avevano presso gran parte dei popoli del Mediterraneo, Egizi, Greci, Romani. L'olio di mirra veniva, inoltre, usato per profumare le mummie e, presso gli ebrei, mirra e incenso erano accomunati, per valore, all'oro. La via carovaniera della mirra e dell'incenso procedeva da sud a nord attraverso l'intera penisola arabica, avendo come punti terminali il porto di Qana, sul Mare Arabico, nell'attuale Yemen, e quello di Ghaza, sul Mediterraneo. L'avvento intorno al II secolo avanti Cristo del regno di Himayar, che occupava la punta sud-occidentale della penisola arabica con lo stretto di Bab el-Mandeb, spostò la rotta dell'incenso dalla terra al mare. Gli himayriti avevano, infatti, scoperto i segreti del monsone e l'applicazione pratica di questa conoscenza alla navigazione, lasciando che il monsone estivo spingesse le navi verso sud e quello invernale le riportasse a nord. Questa scoperta influì radicalmente sull'utilizzo del Mar Rosso come via di comunicazione.Con la caduta dei Tolomei e il passaggio dell'Egitto in mani romane, le rotte del Mar Rosso furono ulteriormente potenziate. I romani posero particolare attenzione alla creazione di una rete stradale e commerciale, che permettesse loro di controllare le attività delle province più lontane: vennero così potenziati i vecchi porti, come quello di Berenice, dove si concentravano le merci in arrivo e in partenza dalle e per le maggiori località africane ed arabe, nonché dai più lontani paesi affacciati sull'Oceano Indiano; e ne furono creati di nuovi. Fu probabilmente sotto l'imperatore Traiano che venne istituita la flotta del Mar Rosso, appositamente destinata a proteggere le rotte mercantili che traversano questo mare, rotte che a partire dal VII secolo furono interamente in mano agli Arabi. Nel primi anni del 1500 i portoghesi occuparono diversi porti strategici situati lungo le coste del Sudan e dello Yemen, ma le mire espansionistiche dei portoghesi allarmarono i potenti mamelucchi d'Egitto che, aiutati dai turchi ottomani, inviarono una grande flotta di navi veloci nello Yemen e ripresero il controllo di quasi tutta la costa, proteggendo così i loro interessi nel Mar Rosso meridionale. Ma pochi anni dopo fu la volta dei turchi: l'esercito ottomano conquistò il porto di Suakin, in Sudan, nel 1516, lo ampliò e mercanti giunti da Istanbul vi costruirono splendide abitazioni.
Nel 1529 Suakin servì come base per l'invasione turca dello Yemen; Ta'izz fu presa nel 1545, Aden nel 1547, San'aa nel 1548. Tra il 1700 e il 1800 gli Ottomani continuarono ad esercitare il loro domino in varie zone del Mar Rosso ma i loro metodi severi e repressivi furono le cause di un lento ma inesorabile declino delle loro città costiere, culminato con l'abbandono delle zone controllate. E' in questo periodo che emerge la figura e si crea la leggenda di Lawrence d'Arabia, un ufficiale inglese che da solo seppe unire le riottose tribù arabe e farne un esercito capace di sconfiggere i turchi e di riconquistare Aqaba, in una famosissima battaglia, e Damasco nel 1918. Intanto, nel 1854, Ferdinand de Lesseps, della Societé d'Etudes du Canal de Suez, aveva presentato il progetto per la realizzazione di un nuovo canale che collegasse le acque del Mar Rosso a quelle del Mediterraneo, dato che non v'era più traccia delle opere dell'antichità. Nell'aprile del 1858 iniziarono i lavori e undici anni più tardi il canale venne formalmente inaugurato. Con l'impulso dato dall'apertura del Canale di Suez, il 17 settembre 1869, il traffico navale aumentò considerevolmente permettendo al Mar Rosso di diventare uno dei mari più importanti e strategici della Terra.